Onder leiding van het UMC Utrecht heeft een internationaal team van onderzoekers twee nieuwe antistoffen ontwikkeld die het afweersysteem op een slimme manier kunnen afremmen

Een internationaal team van onderzoekers onder leiding van het UMC Utrecht heeft twee nieuwe antistoffen ontwikkeld die het afweersysteem op een slimme manier kunnen afremmen. Deze ontdekking kan helpen bij de ontwikkeling van nieuwe behandelingen van auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis en immuungemedieerde trombocytopenie. 

Het afweersysteem beschermt het lichaam tegen virussen, bacteriën en andere ziekteverwekkers. Daarbij spelen afweercellen een belangrijke rol. Op de buitenkant van deze cellen zitten zogenaamde receptoren, die antistoffen herkennen. Eén van deze receptoren is FcγRI (ook wel CD64 genoemd). Normaal helpt deze receptor het lichaam om ziekteverwekkers op te ruimen: wanneer een antistof zich aan een bacterie of virus bindt, vormt dit een immuuncomplex, dat door FcγRI wordt herkend. De receptor activeert vervolgens afweercellen om de indringer op te ruimen, bijvoorbeeld door deze ‘op te eten’ of door signalen uit te zenden die weer andere afweercellen aantrekken en activeren zodat deze de bacterie of het virus kan opruimen.

Bij sommige auto-immuunziekten werkt dit systeem echter niet goed. Normaal worden antistoffen streng gecontroleerd zodat ze eigen cellen niet als ‘lichaamsvreemd’ markeren; anders worden ze door afweercellen opgeruimd. Bij auto-immuunziekten ontsnappen sommige antistoffen aan deze controle. Hierdoor circuleren er antistoffen tegen eigen weefsels in het bloed, die zich hechten aan lichaamscellen en immuuncomplexen vormen. Deze immuuncomplexen activeren FcγRI op afweercellen, waardoor de afweercellen het eigen weefsel aanvallen en een ontstekingsreactie veroorzaken. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren bij reumatoïde artritis (RA), waarbij de gewrichten ontstoken raken. Ook gebeurt dit bij immuungemedieerde trombocytopenie (ITP), waarbij eigen bloedplaatjes worden aangevallen en versneld worden afgebroken. Hierdoor neemt het aantal bloedplaatjes af waardoor het risico op bloedingen toeneemt. 

Meer dan 30 jaar zoeken naar een oplossing 
Al meer dan 30 jaar proberen onderzoekers antistoffen te ontwikkelen die FcγRI kunnen blokkeren. Het probleem is echter dat deze receptor zo sterk bindt aan antistoffen dat het met eerdere technologieën niet mogelijk was deze binding te verbreken. De onderzoekers van het UMC Utrecht wilden hier een oplossing voor ontwikkelen. Met behulp van moderne laboratoriumtechnieken, samen met prof. dr. Matthias Peipp (Kiel University, Duitsland), konden de onderzoekers dit obstakel omzeilen. Ze ontdekten daarbij twee unieke antistoffen, C01 en C04, die de receptor precies op de juiste plek blokkeren zonder dat het afweersysteem in actie komt. Hun resultaten publiceerden ze deze week in het toptijdschrift Nature Communications. 

Het onderzoek werd geleid door prof. dr. Jeanette Leusen van de Antibody Therapy-groep in het Center for Translational Immunology (UMC Utrecht) en werd uitgevoerd door promovenda Tosca Holtrop, in nauwe samenwerking met experts van universiteiten uit Kiel, Leiden, Utrecht en Erlangen. “Dit onderzoek is meer dan tien jaar in de maak geweest en was een echte team-inspanning,” zegt Leusen. “Iedereen leverde een cruciale bijdrage. Zonder deze samenwerking hadden we dit nooit kunnen bereiken.” 

Veelbelovende resultaten 
Laboratoriumonderzoek liet zien dat de nieuwe antistoffen veel sterker binden aan FcγRI dan de natuurlijke antistoffen in het bloed. Hierdoor kunnen ze efficiënt ongewenste immuuncomplexen losmaken en vervangen en voor 90 procent voorkomen dat nieuwe immuuncomplexen zich binden. Belangrijk hierbij is dat de nieuwe antistoffen niet de receptor zelf activeren, waardoor er geen extra ontsteking ontstaat. Met hulp van prof. dr. Roger Schutgens en dr. Rolf Urbanus (beiden van de Van Creveldkliniek, UMC Utrecht) werd een laboratoriummodel voor ITP opgezet. In dit model konden zowel C01 als C04 voorkómen dat antistof-gebonden bloedplaatjes van gezonde donoren zich hechtten aan afweercellen van ITP-patiënten. In een ITP-muismodel, uitgevoerd door prof. dr. Anja Lux (Friedrich-Alexander Universiteit, Erlangen-Nürnberg), hadden muizen die geïnjecteerd waren met C01 aanzienlijk meer bloedplaatjes dan muizen die de antistof niet hadden ontvangen. Daarnaast werden de antistoffen, in samenwerking met prof. dr. René Toes (LUMC), getest in laboratoriummodellen van RA. Hier blokkeerden C01 én C04 effectief dat autoantistof-immuuncomplexen uit patiënten zich aan verschillende afweercellen van gezonde donoren hechten. 

Een nieuwe weg voor therapie 
De ontdekking van C01 en C04 is daarmee een belangrijke stap richting gerichte therapieën die schadelijke ontstekingen bij patiënten met auto-immuunziekten kunnen verminderen, zonder het afweersysteem te verzwakken. “Deze antistoffen geven ons niet alleen nieuwe inzichten in hoe het afweersysteem werkt,” zegt onderzoeksleider Jeanette Leusen. “Het succes van dit project is een prachtig voorbeeld van jarenlange samenwerking tussen onderzoekers uit verschillende landen en disciplines. Samen hebben we een aanpak ontwikkeld die hoop biedt op veiligere behandelingen voor mensen met auto-immuunziekten, doordat de antistoffen precies de overmatige ontstekingsreactie blokkeren zonder andere functies van het immuunsysteem te beïnvloeden.” 

Bron: UMC Utrecht