Een genetische mutatie kan leiden tot volledig verschillende ziektes, afhankelijk van het moment en de plek waarop de mutatie ontstaat.

Dat blijkt uit het promotieonderzoek van Rocio Acuña-Hidalgo van het Radboudumc. Zo leidt een mutatie in het SETBP1-gen vroeg in de ontwikkeling tot het Schinzel-Giedion syndroom, maar later in het leven tot myeloïde leukemie. “Het vaststellen van het moment van een mutatie is cruciaal voor de interpretatie ervan en zorgvuldig genetisch advies.”Een genetische mutatie kan leiden tot volledig verschillende ziektes, afhankelijk van het moment en de plek waarop de mutatie ontstaat. Dat blijkt uit het promotieonderzoek van Rocio Acuña-Hidalgo van het Radboudumc. Zo leidt een mutatie in het SETBP1-gen vroeg in de ontwikkeling tot het Schinzel-Giedion syndroom, maar later in het leven tot myeloïde leukemie. “Het vaststellen van het moment van een mutatie is cruciaal voor de interpretatie ervan en zorgvuldig genetisch advies.”

Onze erfelijke eigenschappen liggen vastgelegd in ons DNA. De ene helft krijgt een kind via de zaadcel van de vader en de andere helft via de eicel van de moeder. Maar er ontstaan gedurende het leven ook mutaties in het DNA waardoor nieuwe genetische eigenschappen ontstaan. Deze kunnen gunstig, neutraal, of ziekteverwekkend zijn. Dergelijke de novo mutaties kunnen al tijdens de vorming van zaad- en eicellen plaatsvinden, waardoor een mutatie in de cellen van het hele lichaam terechtkomt. Maar mutaties kunnen ook later in de ontwikkeling plaatsvinden, waardoor ze slechts in een deel van het lichaam voorkomen. 

Verstandelijke beperking en kanker

Rocio Acuña-Hidalgo onderzocht de timing van de novo mutaties en het effect hiervan op ziekte en gezondheid. Ze deed dit aan de hand van patiënten met het zeldzame Schinzel-Giedion syndroom. Deze ontwikkelingsstoornis, die gepaard gaat met verstandelijke beperkingen, is het gevolg van een mutatie in het SETBP1-gen tijdens de ontwikkeling van zaad- of eicellen. Door de mutatie ontstaat er een overschot aan SETBP-1 eiwitten wat de neurologische ontwikkeling verstoort. Maar deze eiwitophoping wordt ook gezien bij patiënten met leukemie die niet lijden aan dit syndroom. Bij hen is de mutatie later in het leven ontstaan. 

Meerdere momenten

Acuña-Hidalgo: “We zien dat kwaadaardige tumoren ontstaan door zeer verstorende mutaties in SETBP1, terwijl kinderen met het Schinzel-Giedion syndroom mildere mutaties in dit gen hebben en slechts in enkele gevallen kanker ontwikkelen. Maar er zijn ook voorbeelden bekend van andere syndromen die ook een verhoogde kans op kanker geven. Een mutatie vanaf de geboorte kan later in het leven meerdere gevolgen hebben. Verstoorde functies van een gen komen in verschillende organen en op verschillende momenten in de ontwikkeling naar voren.” 

Gemengd bloed

Acuña Hidalgo keek ook naar mutaties in bloedvormende stamcellen. Doordat deze stamcellen de mutatie doorgeven aan de bloedcellen die zij vormen, neemt de hoeveelheid gemuteerd bloed langzaam toe met de leeftijd: “Voorheen konden we mutaties opsporen als deze in minstens vier procent van het bloed voorkwamen. Met behulp van Next Generation Sequencing kunnen we nu mutaties aanwijzen als die bij een half procent van de bloedcellen voorkomen.” In een onderzoek geleid door Alexander Hoischen, en dat op 29 juni verscheen in American Journal of Human Genetics, schat Acuña-Hidalgo in dat ongeveer twee op de tien mensen tussen de 60 en 70 jaar bloed van een gemengde genetische samenstelling heeft. Bij oudere mensen is dat nog meer. Dat is twee keer zoveel als eerder werd aangenomen: “Dit is een universeel verschijnsel te noemen. Het idee dat iedere cel in ons lichaam genetisch hetzelfde is, is gewoon niet waar.” 

Kleine kans op kanker 

“We zien dat onze lichaamscellen gedurende het leven mutaties vergaren. Dit is een belangrijke stap in de ontwikkeling van ouderdomsziekten en kanker. Het is wel belangrijk om te bedenken dat de ontwikkeling van bijvoorbeeld leukemie uit deze mutaties lang duurt. Als je goed zoekt in het bloed, kun je potentiële voorstadia van kanker vinden. Maar er zijn zoveel stappen tussen deze voorstadia en de daadwerkelijke kanker, dat maar weinig mensen dat hele proces doorlopen. Slechts een half tot één procent van de mensen met deze mutaties ontwikkelt daadwerkelijk kanker.” 

Bevolkingsonderzoek

De bevindingen van Acuña-Hidalgo zijn van belang voor genetisch bevolkingsonderzoek: “Bij grootschalig populatieonderzoek kijken we vaak naar genetische afwijkingen in het bloed. Maar we weten nu dat hier veel mutaties in voorkomen. Dat maakt het lastig om de aanwezigheid van genetische afwijkingen in het bloed te interpreteren. Zit de gevonden mutatie in het hele lichaam, of alleen in gemuteerde bloedstamcellen? Het is belangrijk om meerdere bronnen te gebruiken voor genetisch onderzoek, zeker bij ouderen.” Alexander Hoischen voegt daaraan toe: “Ons onderzoek laat zien dat we somatische mutaties heel nauwkeurig kunnen vaststellen. Dit is interessant omdat een recente Amerikaanse studie onlangs zien dat dergelijke mutaties ook een hoger risico kunnen geven op bijvoorbeeld hartziekten.”