Het genetische verschil tussen mensen draagt bij aan onze individualiteit

Alle mensen hebben hetzelfde typisch ‘menselijke’ DNA. Maar er zijn ook verschillen tussen mensen, waardoor ieder van ons een uniek individu is. Onderzoek naar deze verschillen, die onder meer een rol spelen bij een groot aantal ziekten, richt zich vooral op verschillen in enkele ‘letters’ van de genetisch code. Maar er bestaan ook zogeheten structurele verschillen, waarbij hele stukken DNA zijn verdwenen, zijn toegevoegd of bijvoorbeeld omgekeerd. Een internationaal team van wetenschappers, onder meer van het UMCG, heeft een manier gevonden om deze structurele verschillen nauwkeurig in kaart te brengen. Zij vonden dat ieder mens een groot aantal van dit soort structurele verschillen heeft ten opzichte van andere mensen. De resultaten van het onderzoek, die belangrijk zijn voor het begrijpen van de rol van structurele verschillen in het DNA bij het ontstaan van ziekten, zijn deze week gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications.

Het aflezen (sequencen genoemd) van genomen, het complete DNA van een individu, is in de afgelopen jaren veel sneller, preciezer en goedkoper geworden. Nu steeds meer menselijke genomen zijn gesequenced groeit onze kennis van wat de genetische code daadwerkelijk betekent voor functies en ziekten zeer snel. Onze genomen blijken niet gewoon een min of meer vaste reeks te zijn met letters van deze code, weergegeven met A, T, G en C, het blijken dynamische entiteiten te zijn met aanzienlijke verschillen tussen individuen - verschillen die kunnen bijdragen aan zowel normale functie maar ook aan het ontstaan van ziekten.

Het genetische verschil tussen mensen draagt bij aan onze individualiteit. Deze verschillen omvatten miljoenen afzonderlijke nucleotide-varianten – verschillen van één letter, waarbij bijvoorbeeld één persoon een A en één ander persoon een C op een bepaalde positie in het genoom kan hebben. Maar er blijken ook honderdduizenden structurele varianten (SV's) te zijn. SV's omvatten DNA-segmenten die zijn ingevoegd (inserties) in, of verwijderd (deleties) uit het genoom, maar ook DNA-segmenten die zijn gedupliceerd (er zitten twee of meer kopieën in het genoom) en DNA-segmenten die zijn omgekeerd (inversies). Deze SV’s zijn met de standaardtechnieken om DNA af te lezen moeilijker te identificeren dan de éénletter-afwijkingen en daarom is het nog onduidelijk hoeveel SV's er werkelijk bestaan in een bepaald menselijk genoom.

De recente studie met de titel "Multi-platform discovery of haplotype-resolved structural variation in human genomes", gepubliceerd in Nature Communications, onderzocht op een unieke en zeer grondige wijze individuele genomische verschillen.

Een groot team van onderzoekers van het Human Genome Structural Variation Consortium (HGSVC), waaronder David Porubsky, Diana Spierings, Victor Guryev, en Peter Lansdorp van het European Research Institute for the Biology of Aging (ERIBA) van het UMCG, gebruikte verschillende technieken om het genoom van steeds drie familieleden (twee ouders en een kind) te analyseren. De meeste van de grotere inversies werden geïdentificeerd met behulp van de door de groep van UMCG-hoogleraar Peter Lansdorp ontwikkelde single-cell Strand-seq technologie. De resultaten geven de meest uitgebreide catalogus van SV's tot nu toe. Door de genomen van de kinderen te bestuderen konden de onderzoekers zien welke SV’s al in de ouderlijke chromosomen aanwezig waren en welke nieuw zijn ontstaan.

Deze ontdekking kan wellicht verklaren waarom er bij veel patiënten eerder geen genetische afwijking (nucleotide variant) gevonden werd, terwijl deze wel sterk wordt vermoed. Dit wordt ook wel ‘verborgen erfelijkheid’ genoemd. De onderzoekers ontdekten dat meer dan 100.000 varianten per individu worden gemist met de huidige routinetechnologieën voor DNA-sequencing en de voor de analyse hiervan veelgebruikte computeralgoritmen. Het werkelijke aantal SV's in een bepaald menselijk genoom blijkt uiteindelijk drie tot zeven keer hoger te zijn dan tot nu toe werd gedacht. 

SV’s zorgen dus een grote hoeveelheid genetisch variatie die nu nog vaak wordt gemist door technieken voor genoom sequencing en analyse. Met de nieuwe technieken die in dit onderzoek zijn gebruikt kan de bijdrage van SV's aan ziektes veel beter worden getest, wat een belangrijke bijdrage kan leveren aan het begrijpen van verborgen erfelijkheid. 

Hoewel de methoden die hiervoor door het consortium zijn gebruikt nu nog niet routinematig zijn toe te passen in ziekenhuizen, kan een combinatie van meerdere technologieën voor SV-detectie nieuwe genetische verbanden met ziekten opleveren en vervolgens de testgevoeligheid verhogen, diagnostiek verbeteren en het genoom optimaal in kaart brengen.

Over het European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA)
Het ERIBA is een nieuw instituut in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). De missie van het ERIBA is om beter te begrijpen wat veroudering veroorzaakt. Onze studies zijn gericht op de verschillende mechanismen die kunnen leiden tot het verlies van cellen tijdens het ouder worden en de achteruitgang van functies van oude cellen en organen. Met ons onderzoek willen we nieuwe strategieën ontwikkelen om verouderingsziekten te voorkomen of te bestrijden. Ga voor meer informatie naar www.eriba.umcg.nl.