De ontdekking van de oorzaak van de nieuwe groep lysosomale stofwisselingsziekten brengt uiteindelijk mogelijke behandeling een stap dichterbij

In een onderzoek, geleid door het UMC Utrecht, is de oorzaak van tot nu toe nog onbekende erfelijke lysosomale stofwisselingsziekten ontdekt: een defect in het VPS41-eiwit zorgt ervoor dat lysosomen in cellen in het menselijk lichaam hun werk niet kunnen doen. De gevolgen voor patiënten zijn desastreus; ze ontwikkelen ernstige hersen- en spierstoornissen. De ontdekking van de oorzaak van de nieuwe groep lysosomale stofwisselingsziekten brengt uiteindelijk mogelijke behandeling een stap dichterbij. 

Wat zijn lysosomen en welke rol hebben ze in het functioneren van cellen? Judith Klumperman, hoogleraar celbiologie van het Center voor Molecular Medicine in het UMC Utrecht en onderzoeksleider, legt uit: “Een lysosoom in cellen is vergelijkbaar met de maag van mensen; zuur en boordevol enzymen. Alles wat in een lysosoom terechtkomt, wordt afgebroken. De afbraakproducten worden gebruikt voor het opbouwen van nieuwe celbestanddelen of voor energie. Zo wordt de celstofwisseling, en dus het lichaam, op peil gehouden. In de mens staat de mond in verbinding met de maag door de slokdarm. In cellen is er tussen ‘de mond’ en ‘de maag’ (het lysosoom) niet zo’n soort verbinding. De verbinding wordt gemaakt door het zogenoemde HOPS-complex. Dit is een complex met zes verschillende eiwitten, waaronder het VPS41-eiwit.”  

Materiaal bereikt lysosoom niet
Judith vervolgt: “Veel lysosomale ziektes berusten op een defect in lysosomale afbraak, zoals de ziekten van Gaucher en Batten. Doordat een of meerdere enzymen in lysosomen niet werken, stapelt onverteerd materiaal zich op. Daarom heten deze ziektes lysosomale stapelingsziektes. Bij de nieuwe groep lysosomale ziektes die nu is ontdekt, blijkt uit het onderzoek dat het lysosoom nog helemaal actief is. Maar door het defect in het VPS41-eiwit, bereikt het materiaal wat moet worden afgebroken het lysosoom niet meer. Er wordt dus geen contact gemaakt tussen ‘de mond’ en ‘de maag’ (het lysosoom) in de cel. Deze nieuwe groep ziektes vraagt dus ook om een andere behandeling dan de tot nu toe bekende lysosomale stapelingsziektes.” Op de vraag of deze groep nieuwe lysosomale ziektes al een naam heeft, vindt Judith dat ‘lysosomal transport disorder’ de lading goed zou dekken.  

Onderzoek van ongekende omvang
Het onderzoek is ruim zeven jaar geleden gestart. Naar aanleiding van een artikel dat Judith had gepubliceerd over het VPS41-eiwit, werd ze benaderd door David Chitayat, arts van het Sick Kids hospitaal in Toronto. David had twee patiënten met verschijnselen die duidden op een lysosomale ziekte, maar geen lysosomale ziekte hadden die we al kennen. Judith: “Na genetische screening bleken deze patiënten een defect te hebben in het VPS41-eiwit. David stelde voor om te gaan samenwerken en stuurde ons cellen van de betreffende patiënten.” Dit is de start geweest van het wereldwijde onderzoek, waaraan mensen van allerlei verschillende disciplines van tien verschillende instituten hebben meegewerkt, waaronder het UMC Groningen en het Radboud UMC in Nijmegen in Nederland. “De omvang van het onderzoek is ongekend” aldus Judith.

Mogelijk relevant voor meer aandoeningen
Het aantal bekende patiënten dat lijdt aan een defect in het VPS41-eiwit is nog gering. Judith: “In totaal zijn er nu wereldwijd elf patiënten geïdentificeerd, waaronder een patiënt in Groningen.” Het nu in het EMBO Moleculair Medicine magazine gepubliceerde onderzoek kan echter relevant zijn voor veel meer patiënten. Er zijn ook patiënten die mutaties hebben in de andere eiwitten van het HOPS-complex, die vergelijkbare symptomen lijken te hebben.

PhD-student Reini van der Welle, die vijf jaar geleden betrokken raakte bij het onderzoek in het UMC Utrecht en eerste auteur van het artikel, legt uit: “De verschijnselen van patiënten met een defect in het VPS-eiwit lijken op Parkinson-gerelateerde symptomen. Ze hebben dystonia, een probleem met de aansturing van spieren, waardoor ze moeite hebben met praten en lopen. Dit duidt op een neurodegeneratieve aandoening, waarbij zenuwcellen afsterven. Het ziektebeeld wordt erger naarmate de tijd verstrijkt. Alle cellen in het menselijk lichaam, behalve rode bloedcellen, hebben lysosomen. Waarom de problemen juist in neuronen optreden, is nog niet eenduidig te beantwoorden.” 

Vervolgonderzoek mechanisme
Reini is bezig met vervolgonderzoek naar het mechanisme dat in werking treedt als er sprake is van een defect in het VPS41-eiwit of andere onderdelen van het HOPS-complex. Ze vertelt: “Doordat de lysosomen geen voeding ontvangen, zenden ze stresssignalen uit, waarmee ze in feite zeggen ‘we hebben honger’. Om dan toch maar voeding te krijgen, gaat de cel zichzelf opeten, een proces dat autofagie wordt genoemd. We hebben gezien dat ook daar een probleem ligt. Want ook voor autofagie is samensmelting met het lysosoom nodig en dus het HOPS-complex. In het fundamentele vervolgonderzoek zijn we aan het bekijken welke rol het VPS41-eiwit heeft in de regulatie van het autofagie-mechanisme.” 

Onderzoek naar andere eiwitten
Naast het HOPS-complex zijn er ook andere eiwitten betrokken bij de fusie van de mond en de maag (het lysosoom) van een cel. Een defect in deze eiwitten zou vergelijkbare ziektebeelden kunnen opleveren. Judith: “Ook dit zou verder onderzocht kunnen worden, bijvoorbeeld samen met behandelend artsen, waardoor mogelijk andere aandoeningen ook verklaard zouden kunnen worden.”