In tumoren met een mutatie in het BRCA 1-gen zitten specifieke afwijkingen in het DNA die er niet zouden moeten zijn

Het was wetenschappers opgevallen dat tumoren met mutatie in het borstkankergen BRCA 1 kenmerkende littekens in hun DNA hebben. Waar dat vandaan kwam, was een raadsel tot Leidse onderzoekers het mechanisme ontrafelden dat achter deze afdruk zit. Ze beschrijven hun ontdekking in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications.

BRCA 1 is een belangrijk gen: het speelt een rol bij de reparatie van breuken in het DNA. Als het gen niet meer goed werkt, lukt het cellen niet meer om breuken in het DNA netjes te repareren. Dat kan twee gevolgen hebben: de cel gaat dood of de breuken worden slordig hersteld waardoor er mutaties ontstaan die kanker veroorzaken. 

Littekens
“In tumoren met een mutatie in het BRCA 1-gen zitten specifieke afwijkingen in het DNA die er niet zouden moeten zijn. Het zijn een soort littekens die wijzen op het slordig herstel van schade”, vertelt promovendus Juliette Kamp. “In de wetenschappelijke wereld werd altijd aangenomen dat deze littekens werden veroorzaakt door een mechanisme dat non-homologe end-joining heet. Maar voor ons was dat helemaal niet logisch, want dat geeft een ander soort litteken.”

Kamp ontdekte dat een ander DNA-reparatiemechanisme gestuurd door het enzym polymerase theta de littekens veroorzaakt. Zij gebruikte voor haar onderzoek microscopisch kleine wormen waarin ze het BRCA 1-gen heeft uitgeschakeld. “Dat klinkt gek, maar is een handig trucje. Als je bij menselijke cellen in het laboratorium BRCA 1 uitschakelt gaan ze dood, maar de wormen blijven gewoon leven. Dat maakt ze het ideale model voor dit onderzoek.” 

Oorzakelijk verband
In de wormen zonder BRCA-gen vond Kamp exact dezelfde littekens als in de menselijke tumoren met een BRCA-mutaties. “Toen we vervolgens polymerase theta uitschakelden, ontstonden die littekens ineens niet meer. Dat was natuurlijk heel mooi om te zien, want daarmee zijn we de eersten die een oorzakelijk verband aantonen tussen polymerase theta en het herkenbare BRCA 1-litteken in het DNA.” 

De ontdekking is een wetenschappelijke primeur en biedt aanknopingspunten voor antikankerbehandeling. “We hebben dus nu ontdekt dat polymerase theta de reparatiefunctie van BRCA 1 overneemt, maar daarbij wel gelijk ziekmakende mutaties veroorzaakt. Dat maakt polymerase theta een enorm interessant target voor het ontwikkelen van remmers. Als het lukt om polymerase theta te remmen, valt ook dit DNA-reparatiemechanisme weg en zullen de tumorcellen doodgaan. Wij ontwikkelen niet zelf zulke remmers, maar farmaceutische bedrijven zijn hier volop mee bezig. Sommige van hun inhibitors zijn wij nu aan het testen”, aldus onderzoeksleiders prof. Marcel Tijsterman. 

Lees voor meer informatie het artikel ‘BRCA1-associated structural variations are a consequence of polymerase theta-mediated end-joining’ in Nature Communications.