UMCG-promovendus Arno Bourgonje identificeerde nieuwe voorspellers van chronische darmziekten

UMCG-promovendus Arno Bourgonje (26) schreef misschien wel het meest omvangrijke medische proefschrift dat ooit in Nederland is verschenen. Een proefschrift van meer dan 1100 pagina’s en 31 hoofdstukken.  

Bourgonje deed onder supervisie van vier promotoren van de UMCG-afdelingen Maag-, Darm-, en Leverziekten en Pathologie en Medische Biologie promotieonderzoek naar de voorspellende waarde van biomarkers voor inflammatoire darmziekten (IBD) zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Hij vond een belangrijke nieuwe biomarker die de ernst van darmontstekingen bij IBD-patiënten aantoont en doet vervolgonderzoek dat uiteindelijk moet leiden tot een thuistest voor IBD-patiënten. Ook doet hij met behulp van Lifelines vervolgonderzoek naar de mogelijkheid om te kunnen voorspellen welke mensen in de toekomst een grote kans hebben om IBD te krijgen.

Biomarkers voor inflammatoire darmziekten
Inflammatoire darmziekten zijn chronische ontstekingsziekten van het maag-darmkanaal. IBD wordt gekenmerkt door een afwisselend ziektebeloop dat moeilijk is te voorspellen en te behandelen. De ziekte is complex, onvoorspelbaar en komt voor in gevarieerde vormen: in sommige fasen ervaren patiënten veel klachten en in andere fasen verloopt de ziekte rustig. Hierdoor bestaat er een grote behoefte aan ‘biomarkers’; dit zijn biologische stofjes die een bepaalde medische toestand of conditie in het lichaam kunnen weerspiegelen. Biomarkers kunnen helpen bij de vroege opsporing van ziekte, de beoordeling van ziekteactiviteit en -complicaties en bij het voorspellen van de effectiviteit van een behandeling. Daarmee kunnen biomarkers waardevol zijn in het verbeteren en efficiënter en patiëntvriendelijker maken van de zorg voor patiënten met IBD. Daarnaast kunnen ook de effecten van voeding en medische behandelingen met biomarkers worden beoordeeld. Het doel van het promotieonderzoek van Arno Bourgonje was om biomarkers te identificeren en toe te passen bij patiënten met IBD, waarbij zijn speciale aandacht uitging naar de onderliggende ziektemechanismen die hierbij betrokken zijn.

Nieuwe biomarker toont de ernst van darmontsteking aan bij IBD-patiënten
Eén van de biomarkers waar Bourgonje onderzoek naar heeft gedaan heeft betrekking op de productie van zogenaamde ’zuurstofradicalen’ in het lichaam. Dit zijn zeer reactieve moleculen die vrijkomen bij de energieproductie in de menselijke cel. Deze zuurstofradicalen kunnen moleculaire schade veroorzaken; dit wordt ook wel ‘oxidatieve stress’ genoemd. Deze oxidatieve stress kan deels worden tegengegaan door antioxidanten. Bij een darmontsteking treedt er relatief meer door zuurstofradicalen veroorzaakte schade op. Hierbij is de beschermende werking van antioxidanten in het menselijk lichaam onvoldoende. 

Bourgonje onderzocht de invloed na van de antioxidante capaciteit in het bloed (door meting van zogeheten ‘vrije thiolen’). Vrije thiolen zijn antioxidante moleculen die beschermen tegen oxidatieve stress doordat ze zuurstofradicalen neutraliseren. Uit zijn onderzoek blijkt voor het eerst dat patiënten met IBD aanzienlijk lagere concentraties van deze vrije thiolen in het bloed hebben dan gezonde personen; zelfs als de patiënten geen klachten hebben. Dat wijst op de aanwezigheid van oxidatieve stress.

Bourgonje toonde vervolgens aan dat deze antioxidante capaciteit in bloed nauw samenhangt met de ernst van de darmontsteking bij patiënten met IBD: hoe lager deze waarde, hoe ernstiger de mate van darmontsteking zoals werd waargenomen bij kijkonderzoek (endoscopie) van de darm. Deze biomarker toonde daarmee de mate van de ziekteactiviteit nog beter aan dan de tot dusverre bekende biomarkers. Juist de kennis van de mate waarin IBD al actief is, is zeer belangrijk om te weten omdat dit de exacte behandeling grotendeels bepaalt.

Prik in vingertopje om fase IBD te bepalen
Met deze belangrijke bevindingen eindigt het nog zeker niet. Bourgonje: ‘Eerst moet de waarde van deze biomarker nog bevestigd worden in andere patiëntengroepen, ook uit andere landen. Op dit moment ben ik zowel in het UMCG als met een groep Australische onderzoekers bezig om in een zeer grote groep patiënten met IBD hetzelfde onderzoek te herhalen. Ook zijn we in samenwerking met de Universiteit Twente bezig om een zogenaamde ‘lab-on-a-chip’ te ontwikkelen, dat is een apparaat dat verschillende laboratoriumfuncties op een enkele chip integreert. In zo’n apparaat kan  met slechts één druppeltje bloed de concentratie van deze biomarker van antioxidante capaciteit in het bloed bepaald  worden.’ Bij voorkeur zou dit uiteindelijk moeten leiden tot een test waarmee patiënten in de toekomst thuis met een vingerprik kunnen meten wat de mate van darmontsteking is. Bourgonje: ‘Daar gaan weliswaar nog vele jaren onderzoek aan vooraf, maar we weten dat deze benadering door veel patiënten wordt gewaardeerd. Ze zijn daardoor actiever betrokken bij hun behandeling en hoeven niet direct naar het ziekenhuis te komen voor bloed- of ontlastingsonderzoek’. Ook doet hij samen met de industrie onderzoek naar oxidatieve stress bij IBD. Bourgonje: ‘De industrie is bezig om medicijnen te ontwikkelen voor patiënten met IBD die beschermen tegen oxidatieve stress door de antioxidante capaciteit in het lichaam te versterken. Ondanks dat de daadwerkelijke effectiviteit van deze medicijnen voor patiënten nog moet worden aangetoond, zijn de gepubliceerde resultaten tot dusver veelbelovend.’

Unieke antilichamen bij IBD-patiënten 
Met een analyse van het menselijk immuunsysteem vond Bourgonje in zijn onderzoek ook andere biomarkers voor IBD. Hij richtte zich daarbij op ‘antilichamen’ in het bloed: eiwitten die in staat zijn om lichaamsvreemde moleculen (bijvoorbeeld bacteriën) te identificeren en onschadelijk te maken. Uit zijn onderzoek blijkt dat er een grote diversiteit van specifieke antilichamen in het bloed aanwezig is bij patiënten met IBD, die mogelijk als biomarkers voor IBD kunnen fungeren. Tot dusver waren er slechts enkele tientallen specifieke antilichaamreacties bekend bij patiënten met IBD. Sinds kort zijn er echter zeer innovatieve en geavanceerde technieken beschikbaar om bij de mens het zeer omvangrijke repertoire aan antilichamen in kaart te brengen, waarbij meer dan 300.000 verschillende typen antilichaamreacties tegelijkertijd in kaart gebracht kunnen worden. Bourgonje was één van de eerste onderzoekers die hiervan op deze schaal gebruik maakte: ‘Hiermee heb ik unieke patronen van enkele honderden antilichamen waargenomen bij patiënten met IBD in vergelijking met gezonde mensen. Met slechts een selectie van tien antilichamen konden patiënten met IBD al op zeer nauwkeurige wijze worden onderscheiden van mensen zonder IBD’. 

Wie krijgt in de toekomst IBD?
Ook hiervoor is Bourgonje al bezig met een vervolgonderzoek. Het grote bevolkingsonderzoek Lifelines verzamelt elke vijf jaar gezondheidsdata en bloedmonsters van 167.000 mensen uit Noord-Nederland. Bourgonje: ‘We kijken nu terug  in het bloed van mensen die momenteel IBD hebben, maar dat nog niet hadden toen zij tien tot vijftien jaar geleden deelnamen aan het Lifelines onderzoek. Kunnen we bijvoorbeeld in het bloedmonster van destijds voordat de diagnose wordt gesteld met een antilichamentest al voorspellen dat iemand IBD krijgt?’ Als uit zijn vervolgonderzoek blijkt dat dit inderdaad zo is, dan zou er een nieuwe test ontwikkeld kunnen worden die in de kliniek toegepast zou kunnen worden. Bourgonje verwacht dat dit een test wordt waarin verschillende typen antilichamen worden gemeten: ‘Ik vind dit onderdeel van mijn proefschrift het meest veelbelovend, want ik schat de kans groot in dat er uiteindelijk een nieuwe antilichaamtest kan worden ontwikkeld voor IBD. Daarmee zou je dan vroegtijdig in hoog-risicogroepen kunnen screenen wie in de toekomst een grote kans hebben om IBD te krijgen. Dit geeft dan mogelijkheden om preventief in te grijpen door met de juiste leefstijl- en voedingsadviezen proberen het ontstaan van de ziekte te voorkomen of in ieder geval het ontstaan ervan te vertragen’.

Ook bij andere ziektebeelden
De revolutionaire techniek om het repertoire aan aanwezige antilichamen in iemands lichaam te bepalen, zou volgens Bourgonje ook bij andere menselijke ziekten gebruikt kunnen worden. Bourgonje: ‘Wellicht creëert dit ook mogelijkheden voor vroege opsporing en behandeling van ziekten zoals reumatoïde artritis, diabetes, psoriasis  en andere auto-immuunziekten.’

Bron: UMCG / Larissa vd Wal, Joost Wessels